Michael, dopo aver scoperto che per trovare Scylla ci vogliono in tutto ben 6 schede, si scaglia contro Don Self in un acceso dialogo, accusandolo di non aver detto tutta la verità sull’operazione. Il tempo stringe e lo stesso agente comunica a Scofield, che dovranno trovare il prossimo Custode entro la giornata, altrimenti torneranno tutti in prigione. Insieme agli altri membri del team, riesce a decriptare una mail ricevuta dal primo Custode, che contiene un messaggio in codice riguardante un appuntamento con un altro Custode di Scylla. Così, per trovare la fonte originale della mail, Michael e Roland si recano in un edificio pubblico dove vi è una server room che monitora ogni file che passa in internet, registrandolo poi tramite l’indirizzo IP. Grazie anche all’aiuto di Sara, che procura loro il pass per entrare nella server room, i due riescono nell’intento, ma quando Sara viene scoperta, per salvarla Michael fa scattare l’allarme antincendio in modo da far evacuare l’edificio e darle la possibilità di fuggire. Lo stesso Scofield, però, commette un errore: rientrando nella server room chiude la porta ad allarme innescato e questa viene chiusa ermeticamente, facendo scattare l’aspirazione dell’ossigeno nella stanza come sistema difensivo per l’integrità dei server in caso di incendio. Poco prima che finisca l’ossigeno Lincoln riesce a salvarli distruggendo lo spesso vetro della stanza con un’accetta presa in prestito dai vigili del fuoco. T-Bag, dopo aver trovato diversi documenti riguardanti Whistler, va nell’appartamento di cui ha rinvenuto la chiave e lì cerca di scoprire di più su un assegno d’indennità intestato a Cole Pfeiffer, probabile altra identità di Whistler, garantitogli da una compagnia chiamata Gate. T-Bag si finge al telefono il suddetto Pfeiffer e riesce a scoprire che nell’azienda Gate tutti quanti lo stanno aspettando, in quanto considerato uno dei migliori venditori del mondo. Il pluriomicida evaso da due carceri, grazie anche al fatto che nessuno ha mai visto il viso di Cole Pfeiffer, capisce che questa è l’occasione buona per fare un po’ di soldi e scoprire di più sui piani di Whistler. Mahone scopre la verità riguardo a quanto accaduto alla sua famiglia: il killer Wyatt ha ucciso il figlio Cameron di fronte alla ex moglie Pam. Mahone chiama così la sua ex collega dell’FBI, l’agente Lang, chiedendole di procurargli informazioni su chi abbia fatto fuori suo figlio, per potersi vendicare. Senza volerlo, Lincoln ascolta la conversazione e prende atto della notizia. Wyatt, nel frattempo interroga Bruce Bennett, cercando informazioni utili sulla posizione dei due fratelli, drogandolo con pesanti dosi di allucinogeni. Sucre e Bellick sono appostati davanti alla casa del primo Custode per monitorarne i movimenti. L’ex guardia carceraria propone a Fernando di scappare in Messico ma durante il discorso l’FBI irrompe e li arresta, non prima che Sucre sia riuscito, tramite un sms, ad avvisare Michael. Questi, assieme ai compagni presenti nel loro rifugio, scappano, e Scofield riceve una chiamata dall’agente Don Self che lo informa del fatto che l’intera operazione è andata a monte per voleri superiori. Durante la fuga, Michael riesce a scoprire il messaggio in codice contenuto nella mail, ovvero le coordinate del meeting del Custode. Lincoln e gli altri vengono però catturati e l’unico che riesce a fuggire è lo stesso Michael, che va verso il luogo dell’incontro. Qui riesce a filmare con il cellulare il meeting fra tutti e 6 i Custodi. Mostrandolo a Self, vista la prova così importante, l’uomo si assume la responsabilità di riaprire l’operazione e libera l’intera squadra. Wyatt, dopo essersi fatto dire da Bruce dove risiede Sara Tancredi, lo uccide. Lincoln prova a confortare Mahone dicendogli che lo aiuterà a trovare chi ha ucciso suo figlio, buttando così alle spalle i vecchi problemi che li riguardavano.