Michael e Sara tentano di recuperare il contenuto della cassetta portasigari all’interno del club per fumatori ma sono costretti a fuggire per non essere catturati dalla polizia. Mahone riceve una telefonata da Cameron in cui viene avvisato riguardo agli ultimi spostamenti di C-Note. Dede, la figlioletta del fuggitivo, soffre infatti di una malattia ai reni e Mahone intuisce che entro breve tempo la bambina avrà bisogno di cure mediche. Michael scopre che tra i membri del club del governatore risulta iscritto anche l’ex-direttore del Fox River Henry Pope ed assieme a Sara si reca a fargli visita a casa. Pope ovviamente non sembra intenzionato ad aiutarli ma Michael riesce a convincerlo in cambio di qualcosa. T-Bag continua a tenere in ostaggio la famiglia di Susan Hollander e li porta nella sua vecchia casa in Alabama. Qui, attraverso dei flashback, si scopre il passato del giovane Theodore costretto a subire le attenzioni morbose del padre. L’automobile di Sucre si ferma lungo la strada per Ixtapa ma riesce a farsi dare un passaggio da un uomo che scopre poi essere una guardia della sicurezza dell’aeroporto della città messicana. Kim viene a sapere che Sara si trova a Chicago e che si è recata presso il club “Corona de Oro” e fa preparare immediatamente un jet per recarsi lui stesso sul posto. Pope entra nel club e, dopo aver aperto la cassetta portasigari di Tancredi, ne prende il contenuto: una chiavetta USB contenente dei dati sensibili. Sucre riesce ad arrivare a Ixtapa e ad incontrare la sua amata Maricruz ma i due devono fuggire rapidamente perché inseguiti dalla sicurezza dell’aeroporto che ha riconosciuto in Sucre il fuggitivo giunto dagli Stati Uniti. Le condizioni di Dede preoccupano molto C-Note che decide di farla visitare prima presso un ospedale, dove però viene scacciato perché privo di documenti e assicurazione medica, e poi presso un ambulatorio dove il dottore, che la visita solo in cambio di una cifra ingente di soldi, afferma che deve essere sottoposta a cure drastiche. L’uomo, disperato, decide di consegnarsi a Mahone con l’accordo che in cambio della libertà per la moglie farà in modo di consegnargli Michael Scofield. T-Bag, dopo aver ricevuto una risposta negativa alla possibilità di essere amato nuovamente da parte di Susan, rinchiude la donna e i suoi due figli in un ripostiglio. Poco dopo però avverte la polizia, facendoli liberare. Kim intercetta Pope all’uscita dal club e sta per obbligarlo a salire in macchina con lui quando interviene Michael che lo investe con l’automobile e Lincoln che lo aggredisce fisicamente. Kellerman sta per salire in macchina con i suoi nuovi alleati quando Sara gli blocca la portiera e all’uomo non rimane altro che fuggire. Una volta in salvo, Michael rivela che aveva promesso a Pope di costituirsi ma l’ex-direttore, che nel locale aveva ascoltato il contenuto della chiavetta USB, gli dice di continuare ciò che sta facendo per dimostrare l’innocenza del fratello. Michael, Lincoln e Sara si recano quindi in un appartamento e, dopo aver collegato la chiavetta USB appena recuperata, aprono il file audio contenuto al suo interno.